Artículo de investigación del Dr. Agarwal sobre RUNX1-FPD publicado en una revista médica de primer nivel.
Por la Dra. Katrin Ericson
Haz clic aquí para ver el artículo original: «Nuevas perspectivas sobre la señalización de CD74 como diana terapéutica para el tratamiento de la FPD por RUNX1»
Información para la comunidad de pacientes
Puntos clave
La inflamación de la médula ósea es un fenómeno temprano en la RUNX1-FPD y desempeña un papel fundamental en el desarrollo del cáncer de sangre.
Los fármacos ya existentes, como el sirolimus (un inhibidor de mTORC1), se muestran prometedores para reducir la inflamación en la RUNX1-FPD.
Esta investigación dio lugar al inicio de un ensayo clínico para evaluar el sirolimus en pacientes con RUNX1-FPD.
El equipo de investigación ha identificado que los niveles de CD74, una proteína presente en la superficie de las células sanguíneas, son más elevados en el RUNX1-FPD. La CD74 está estrechamente relacionada con la inflamación (y con los niveles elevados de mTORC1). La CD74 podría ser tanto una diana para futuros tratamientos como un indicador de riesgo de cáncer de sangre.
Antecedentes y plan del proyecto de investigación
Los pacientes con RUNX1-FPD presentan un riesgo mucho mayor de desarrollar cánceres de la sangre, principalmente leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD). Este mayor riesgo se debe al estado precanceroso provocado por mutaciones hereditarias (cambios en la secuencia del ADN) en el gen RUNX1.
La Dra. Anupriya Agarwal, profesora de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, se dedica a desentrañar qué es lo que define este estado precanceroso con el fin de desarrollar intervenciones que puedan prevenir la aparición de cánceres de la sangre en pacientes con RUNX1-FPD.
Hace varios años, la Dra. Agarwal y sus colegas propusieron que las mutaciones hereditarias del gen RUNX1 aumentan el riesgo de padecer cánceres de la sangre al favorecer la inflamación crónica en la médula ósea (el centro neurálgico del sistema sanguíneo, donde se generan continuamente todos los tipos de células sanguíneas a lo largo de toda la vida). Sus trabajos anteriores demostraron que las células cancerosas de la leucemia mieloide aguda (LMA) prosperan en un entorno de médula ósea inflamada, mientras que las células sanguíneas sanas no lo hacen. Este hallazgo sugería que, si se lograra reducir la inflamación, se podría ralentizar o detener el desarrollo del cáncer.
Para poner a prueba esta teoría, el Dr. Agarwal colaboró estrechamente con el Dr. Paul Liu y su equipo del NIH, que dirigen el Estudio de Investigación ClínicaRUNX1-FPD. El Dr. Liu facilitó generosamente muestras de médula ósea y sangre, poco comunes y muy valiosas, de los pacientes que participaban en el estudio. Estas muestras constituyeron la base de la investigación.
La Dra. Mona Mohammadasseini, investigadora posdoctoral del laboratorio del Dr. Agarwal, dirigió el proyecto y llevó a cabo la mayor parte de los experimentos. Su investigación se centró en confirmar si realmente existe inflamación en la médula ósea de los pacientes con RUNX1-FPD y si su supresión podría aportar beneficios terapéuticos. Durante cinco años, el equipo llevó a cabo una serie de experimentos exhaustivos, que se detallan en la reciente publicación.
Este ambicioso proyecto fue posible gracias al apoyo de RRP, Alex’s Lemonade Foundation y Edward P. Evans Foundation.
Resultados de la investigación
La investigación reveló anomalías significativas en las células sanguíneas de la médula ósea de los pacientes con RUNX1-FPD. El equipo descubrió que las células madre sanguíneas (células especializadas capaces de producir todo tipo de células sanguíneas; denominadas científicamente «células madre y progenitoras hematopoyéticas» o HSPC) tienden a diferenciarse en células mieloides, un tipo de glóbulos blancos. Esto ocurre a expensas de la producción de otros tipos de células esenciales, en particular las plaquetas.
Es importante señalar que el tipo más común de cáncer de sangre en los pacientes con RUNX1-FPD es la leucemia mieloide aguda (LMA), un cáncer que se origina en las células mieloides. La sobreproducción de células mieloides es un signo de alerta de un desequilibrio en el sistema sanguíneo que puede allanar el camino para cánceres de sangre «mieloides» como la LMA. Los investigadores descubrieron que este desequilibrio está provocado por la sobreactivación de determinadas vías de supervivencia e inflamatorias dentro de las células madre sanguíneas.
El equipo de Agarwal también descubrió que el entorno de la médula ósea (el tejido que rodea a las células madre sanguíneas) en los pacientes con RUNX1-FPD contiene niveles anormalmente elevados de citoquinas. Estas pequeñas proteínas desempeñan un papel clave en el desarrollo de la inflamación. Este estrés inflamatorio crónico altera el comportamiento de las células madre sanguíneas, lo que las empuja a producir más células mieloides.
Uno de los hallazgos más importantes del equipo fue la identificación de la CD74, una proteína que presenta una elevada actividad en las células madre sanguíneas de los pacientes con RUNX1-FPD, incluso antes de que se desarrolle la leucemia. La CD74 activa vías inflamatorias, entre ellas mTOR y JAK/STAT, que aumentan aún más la producción de citocinas e impulsan la progresión de la enfermedad. Esto crea un ciclo que se refuerza a sí mismo, en el que la inflamación se alimenta de sí misma, agravando con el tiempo el desequilibrio en la médula ósea.
La CD74, una proteína muy activa en las células madre sanguíneas de los pacientes con RUNX1-FPD, activa vías inflamatorias, entre ellas las de mTOR y JAK/STAT, lo que aumenta aún más la producción de citocinas e impulsa la progresión de la enfermedad.
Se ha demostrado que el sirolimus y el ruxolitinib reducen la inflamación y restauran el desarrollo normal de las células sanguíneas tanto en estudios de laboratorio como en experimentos con animales, lo que ofrece esperanza para posibles estrategias terapéuticas.
Es importante destacar que el equipo demostró que bloquear la señalización de CD74 con un compuesto químico llamado ISO-1 puede ayudar a corregir las anomalías observadas en el RUNX1-FPD. Sin embargo, dado que actualmente no se dispone de medicamentos específicos para CD74, los investigadores centraron su atención en otros fármacos dirigidos a proteínas de la red de señalización de CD74. Cabe señalar que no se pudo utilizar el ISO-1 porque se trata únicamente de un compuesto químico de grado de laboratorio, no apto para uso médico en humanos.
Identificaron dos opciones prometedoras: el sirolimus, que inhibe la mTORC1, y el ruxolitinib, que inhibe las vías JAK/STAT. Resulta alentador que los experimentos demostraran que tanto el sirolimus como el ruxolitinib eran capaces de revertir la diferenciación anómala de las células sanguíneas observada en las células RUNX1-FPD y en los modelos murinos. Estos medicamentos redujeron la inflamación y restablecieron el desarrollo normal de las células sanguíneas tanto en los estudios de laboratorio como en los experimentos con animales, lo que ofrece esperanza para posibles estrategias terapéuticas.
La investigación también puso de relieve el papel de las citocinas inflamatorias, como el TNF-α, la IL-1β y la CXCL-8, que contribuyen a crear un entorno perjudicial en la médula ósea de los pacientes con RUNX1-FPD. Estas citocinas agravan los defectos de las células sanguíneas, creando un entorno que favorece el desarrollo del cáncer de sangre.
El equipo de investigación demostró que la proteína CD74 potencia la inflamación mediante la activación de vías moleculares clave, entre las que se incluyen PI3K, mTOR y JAK1/2. Estas vías regulan procesos fundamentales como la proliferación celular, la supervivencia y la liberación de citocinas inflamatorias. En conjunto, estos hallazgos refuerzan la idea de que actuar sobre la proteína CD74 y su señalización descendente constituye una estrategia terapéutica prometedora para el RUNX1-FPD.
Implicaciones para los pacientes
Esta investigación ofrece esperanza a los pacientes con RUNX1-FPD, al identificar posibles estrategias para prevenir la progresión de la enfermedad hacia un cáncer de sangre. La inflamación crónica es un factor clave en la progresión de la enfermedad, y abordarla mediante terapias dirigidas podría mejorar significativamente los resultados de los pacientes.
Por qué es importante esta investigación
Este proyecto de investigación condujo directamente al lanzamiento del estudio piloto en curso con sirolimus, que ahora está abierto a los pacientes. Basándonos en las recomendaciones de nuestro Consejo Asesor Científico y en las aportaciones de varios asesores de pacientes, se dio prioridad al sirolimus sobre el ruxolitinib como primer fármaco que investigar en un ensayo clínico, debido principalmente a su perfil de seguridad bien establecido.
Además, los hallazgos del equipo de Agarwal ponen de relieve la necesidad de seguir desarrollando clínicamente los inhibidores de CD74, que se muestran muy prometedores como posible intervención.
¿Qué les depara el futuro a los pacientes?
Los pacientes pueden desempeñar un papel fundamental en el avance de la investigación manteniéndose informados, participando en estudios clínicos como el nuevo estudio piloto sobre sirolimus o el estudio de historia natural del NIH que se está llevando a cabo actualmente, y promoviendo una mayor concienciación y financiación para la investigación sobre la RUNX1-FPD. Compartir experiencias y contribuir a la RUNX1 Centro de Datos de Pacientes con RUNX1 puede aportar datos inestimables para orientar futuros estudios.
Al fomentar la colaboración entre investigadores, profesionales clínicos y la comunidad de pacientes, podemos avanzar hacia la mejora de los resultados para todas las personas afectadas por el RUNX1-FPD.