Durante el desarrollo se forman un número determinado de clones de células madre hematopoyéticas (CMH), que se multiplican para constituir el conjunto de células madre adultas.

Un delicado equilibrio entre la autorrenovación y la diferenciación de estas células madre hematopoyéticas (HSC) sustenta la hematopoyesis a lo largo de toda la vida. El destino de las HSC viene determinado por complejas redes de factores de transcripción que regulan los programas genéticos específicos de cada tipo celular.

El factor de transcripción RUNX1 es necesario para la hematopoyesis definitiva, y se ha demostrado que las mutaciones en Runx1 reducen la diversidad clonal. El cofactor de RUNX1 , CBF-γ, estabiliza la unión de RUNX1 al ADN, y la alteración de su interacción modifica la expresión génica posterior.

Un cribado químico para identificar moduladores de Runx1 y de la expansión de las células madre hematopoyéticas (HSC) en el pez cebra nos ha permitido descubrir un nuevo mecanismo de acción del inhibidor de RUNX1, el Ro5-3335.

El Dr. Leonard Zon explica cómo él y su equipo descubrieron que el Ro5-3335 aumentaba las divisiones de las células madre hematopoyéticas (HSC) en el pez cebra, y que los animales a los que se les trasplantaron células tratadas con Ro5-3335 presentaban un mayor quimerismo en comparación con los que recibieron células no tratadas.

Utilizando células CD34+ humanas, demostraron que Ro5-3335 remodela el complejo de transcripción de RUNX1 al unirse a ELF1, independientemente de CBF-γ. Esto permite la expresión específica de genes relacionados con el ciclo celular y la hematopoyesis que potencian la autorrenovación de las células madre hematopoyéticas (HSC) e impiden su diferenciación.

Además, aportan la primera evidencia que demuestra que es posible aumentar farmacológicamente el número de clones de células madre in vivo, lo que revela un mecanismo hasta ahora desconocido para potenciar la diversidad clonal.

Estos estudios han revelado un mecanismo mediante el cual las proteínas que se unen a RUNX1 determinan el destino celular, siendo los factores de transcripción ELF los que guían la división celular. Esta información podría dar lugar a tratamientos que mejoren la diversidad clonal en el caso de las enfermedades de la sangre.