Comprender la terapia génica y RUNX1-FPD
Puntos clave
Conceptos básicos de la terapia génica: Las herramientas de edición genética, como CRISPR, actúan como unas tijeras moleculares, lo que permite a los científicos corregir los errores en el ADN de las células sanguíneas que causan enfermedades, lo que podría transformar el tratamiento de los trastornos sanguíneos hereditarios.
Por qué es importante para el RUNX1-FPD: La terapia génica ofrece esperanza para corregir la variante hereditaria del gen RUNX1 que provoca problemas plaquetarios y aumenta el riesgo de cáncer, pero su aplicación al RUNX1-FPD es mucho más compleja que en el caso de otros trastornos sanguíneos.
Retos que hay que superar: Los científicos deben abordar las modificaciones fuera del objetivo, la baja eficiencia de la edición y la administración segura a las células madre, además de desarrollar estrategias para más de 100 variantes diferentes de RUNX1 e identificar qué pacientes se beneficiarían más.
Perspectivas de futuro: Aunque la terapia génica aún no está lista para el RUNX1-FPD, la RRP está financiando un estudio sobre la obtención y el almacenamiento de células madre para preparar a los participantes de cara a futuros avances en la edición genética.
Nos encontramos en plena revolución de la terapia génica gracias al desarrollo de una nueva generación de herramientas de edición genética, que han dado lugar a terapias revolucionarias para pacientes con enfermedades genéticas de la sangre, como la anemia falciforme y la talasemia beta. Las primeras herramientas de las que quizá hayas oído hablar en las noticias se denominan, de forma abreviada, CRISPR.
Hoy en día, se han desarrollado numerosas herramientas de edición genética a partir de la tecnología CRISPR original. Podemos imaginar estas herramientas de edición genética como unas minúsculas tijeras moleculares que, en primer lugar, cortan secuencias específicas de ADN y, a continuación, insertan una nueva secuencia de ADN directamente en el interior de una célula viva.
¿Por qué es esto importante para las enfermedades genéticas hereditarias? Pues bien, una enfermedad genética hereditaria está causada por un error, una «falta ortográfica», en el ADN de una persona desde su nacimiento. Con herramientas como CRISPR, los científicos tienen ahora la capacidad de corregir esos errores.
Centrémonos en las enfermedades genéticas que afectan al sistema sanguíneo. Imagina que el sistema sanguíneo humano es una orquesta sinfónica en la que todo funciona en armonía. Cada músico de esta orquesta representa un tipo diferente de célula sanguínea, y la partitura que siguen son las instrucciones específicas (el ADN) que les indican cómo tocar.
En algunas enfermedades raras, hay un error tipográfico en la partitura (una variante genética en un gen importante de la sangre, como el RUNX1), lo que hace que los músicos toquen desafinados y se rompa la armonía de toda la orquesta.
En una enfermedad genética hereditaria como la RUNX1-FPD, los músicos han estado tocando ligeramente desafinados, sin saber que la partitura (el ADN; las instrucciones genéticas) que se les proporcionó desde el principio era incorrecta.
En esta analogía, la terapia génica puede compararse con la corrección de una partitura errónea para permitir una interpretación armoniosa de la orquesta sinfónica.
¿Cómo se aplica esto al RUNX1-FPD?
En el corazón de nuestra orquesta hay un maestro director que guía e influye en todos los músicos, marcando el tono y el ritmo de toda la actuación.
Esto es muy similar a lo que ocurre con las células madre hematopoyéticas (CMH) de la médula ósea, que se encargan de formar diferentes tipos de células sanguíneas maduras a lo largo de toda la vida. Un aspecto clave es que hay muchas (entre 10 000 y 100 000) CMH en la médula ósea, lo que significa que hay muchísimas «sinfonías» sonando a la vez.
En la RUNX1-FPD, la partitura del director (el ADN) presenta un error de impresión (una variante genética en el gen RUNX1) que puede dar lugar a una sinfonía discordante (problemas plaquetarios y, en algunos casos, cáncer de sangre). A continuación se explica cómo la terapia génica podría intervenir para ayudar a solucionar este problema.
Terapia génica: corrigiendo las notas
Ejemplo 1: Terapia génica ex vivo
El primer método, y el más avanzado, utilizado en el caso de los tratamientos contra la anemia falciforme y la talasemia beta, consiste en extraer todas las células madre hematopoyéticas (HSC) de la médula ósea del paciente mediante un proceso denominado «extracción de células madre» (Ejemplo 1).
A continuación, las HSC se colocan en placas de laboratorio, a las que se añaden las herramientas de edición genética para corregir la variante genética. Las HSC corregidas se reinyectan posteriormente al paciente.
Ejemplo 2: Terapia génica in vivo
El segundo enfoque, que aún se encuentra en fase de ensayos con animales, consiste en introducir las herramientas de edición genética dentro de un envoltorio especial denominado «nanopartícula», que posteriormente puede inyectarse en el torrente sanguíneo (Ejemplo 2).
A continuación, la nanopartícula se desplaza hasta la médula ósea, localiza las células madre hematopoyéticas (HSC) y corrige la variante del gen RUNX1 en el interior del organismo del paciente. Este enfoque permitiría prescindir de la fase de extracción de células madre y de la terapia de acondicionamiento (que se describe más adelante).
Ambas opciones parecen un buen plan, ¿verdad? Entonces, si la RUNX1-FPD es una enfermedad genética causada por variantes en el gen RUNX1, ¿por qué los investigadores no pueden utilizar las mismas herramientas de edición genética para corregir las variantes del gen RUNX1 en las células sanguíneas de un paciente?
Terapia génica: una obra maestra en proceso de creación
Estas herramientas de edición genética llevan solo una década en uso, y hay varios retos que superar antes de que puedan utilizarse con éxito para el RUNX1-FPD:
Efectos fuera del objetivo: Estas herramientas están diseñadas para realizar un corte específico en un lugar concreto del ADN. Pero aún no son perfectas. Todavía podrían cortar y editar accidentalmente partes del ADN que no debían. En el caso de RUNX1-FPD, a los científicos les preocupa que la herramienta de edición genética pueda cortar accidentalmente la única copia sana de RUNX1, lo que daría lugar a una nueva variante de RUNX1. Esta nueva variante podría provocar un cáncer de sangre, un efecto secundario desastroso.
Eficacia limitada de la edición: Resulta complicado incorporar herramientas de edición genética en todas y cada una de las HSC, incluso tras su extracción y tratamiento en el laboratorio. Las HSC están diseñadas de forma natural para protegerse de sustancias extrañas. La eficacia de la edición está mejorando, pero en el caso de los pacientes con RUNX1-FPD, el objetivo es editar el mayor porcentaje posible de HSC, lo más cercano al 100 % que sea, ya que son las HSC con una variante del gen RUNX1 las que pueden dar lugar a un cáncer de sangre. Se trata de un listón muy alto.
Problemas de administración: En el método en el que las nanopartículas que contienen las herramientas de edición genética se inyectan directamente en el torrente sanguíneo, sigue siendo extremadamente difícil hacer llegar las nanopartículas a las células adecuadas del organismo. Algunas células son más difíciles de alcanzar y tratar que otras, incluidas las células madre hematopoyéticas (HSC). Muchos científicos están trabajando para resolver este problema.
Ninguno de los tres retos mencionados anteriormente supone un problema importante para enfermedades como la anemia falciforme y la talasemia beta. Esto se debe a que, para tratar estas enfermedades, solo es necesario corregir en torno al 20 % de las células madre hematopoyéticas (HSC). Lamentablemente, una terapia génica para el RUNX1-FPD tendría que corregir lo más cerca posible del 100 % de las HSC para tratar la enfermedad con éxito.
Otros retos que habrá que abordar antes de poder desarrollar una terapia génica segura y eficaz para la RUNX1-FPD son los siguientes:
Cuestiones de seguridad en la preparación para un trasplante de terapia génica: Como hemos mencionado anteriormente, las terapias génicas actuales consisten en extraer células madre hematopoyéticas (HSC) de los pacientes y, a continuación, modificarlas en el laboratorio. Una vez modificadas, las HSC se reinyectan al paciente.
Sin embargo, cuando las HSC corregidas se reinyectan al paciente, deben encontrar un lugar donde establecerse en la médula ósea y necesitan espacio para multiplicarse. Esto significa que no puede quedar ninguna HSC con la mutación RUNX1-FPD en la médula ósea, ya que estas competirían con las nuevas HSC corregidas y se impondrían sobre ellas.
Para eliminar cualquier célula madre hematopoyética (HSC) RUNX1-FPD restante, los pacientes tendrían que recibir dosis elevadas de quimioterapia con el fin de destruir todas las HSC antes de que se les reinyecten las nuevas HSC corregidas. Este proceso se denomina «terapia de acondicionamiento», lo que básicamente significa preparar la médula ósea para el trasplante de las nuevas células.
Lamentablemente, las quimioterapias, aunque solo se administren durante unos días, pueden aumentar el riesgo de que aparezcan nuevas variantes causantes de cáncer. A los científicos les preocupan especialmente los pacientes con RUNX1-FPD, ya que el hecho de tener una variante del gen RUNX1 ya aumenta el riesgo de variantes causantes de cáncer, por lo que exponer a estos pacientes a la quimioterapia podría elevar aún más ese riesgo. Son muchos los investigadores que trabajan en el descubrimiento de nuevos medicamentos que puedan eliminar las células madre hematopoyéticas (HSC) RUNX1-FPD restantes sin aumentar el riesgo de variantes cancerígenas. RRP sigue de cerca estos avances.
Número de variantes diferentes del gen RUNX1: Las personas y las familias de nuestra comunidad de pacientes son muy diversas en todos los aspectos, incluso en lo que respecta a sus variantes del gen RUNX1. Se han identificado más de 100 variantes del gen RUNX1 que causan la RUNX1-FPD, y esa cifra sigue aumentando cada año.
Las herramientas de edición genética de las que disponemos hoy en día solo pueden corregir unas pocas variantes a la vez, lo que significa que solo unas pocas familias se beneficiarían de cada terapia génica. Desarrollar una terapia génica para cada paciente costaría miles de millones y llevaría varias décadas si partimos de las herramientas de las que disponemos actualmente.
Identificación de pacientes de alto riesgo: equilibrio entre beneficios y riesgos. La decisión terapéutica siempre viene determinada por la gravedad de la enfermedad en cada paciente concreto y por si los posibles beneficios de un tratamiento compensan los posibles riesgos. A día de hoy, aún no sabemos con claridad quiénes corren mayor riesgo de padecer un cáncer de la sangre, ya que al menos la mitad de los pacientes con RUNX1-FPD podrían no llegar a desarrollar nunca un cáncer de la sangre.
Ser capaz de identificar quiénes corren mayor riesgo es fundamental no solo para los pacientes y los médicos a la hora de tomar decisiones conjuntas sobre el tratamiento, sino también para organismos reguladores como la FDA, que deciden si debe desarrollarse una nueva terapia. Hasta que no se puedan mitigar, o incluso eliminar, muchos de los riesgos potenciales mencionados anteriormente, los riesgos de una terapia génica para la RUNX1-FPD superan los posibles beneficios.
En resumen, los emocionantes avances en el campo de la terapia génica son una realidad. Sin embargo, para que la RUNX1-FPD pueda beneficiarse de una terapia génica, hay que superar varios retos importantes. La buena noticia es que RRP y la comunidad científica han identificado dichos retos y cuentan con una estrategia que permitirá a RRP dar el paso cuando sea el momento adecuado. Por ahora, RRP patrocina un estudio sobre la obtención y el almacenamiento de células madre que permitirá a los pacientes extraer y almacenar sus células madre hematopoyéticas (HSC) hoy mismo para su propio uso en posibles terapias génicas futuras.
Nos comprometemos a mantenerte informado sobre estos avances y su posible repercusión en ti. Somos conscientes de que esta información es compleja, así que no dudes en ponerte en contacto con con Amanda Eggen por correo electrónico en cualquier momento si tiene alguna pregunta adicional.
La serie «El conocimiento es poder» tiene como objetivo compartir conceptos científicos y de investigación fundamentales para ayudar a las personas con RUNX1-FPD y a sus familias a comprender mejor las complejidades de este trastorno y a tomar decisiones sobre la atención sanitaria y la participación en la investigación.
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