Comprender cómo las variantes genéticas hereditarias influyen en el riesgo de padecer cáncer de sangre
Por la Dra. Kelly Bolton y el Dr. Jie Liu
Puntos clave
Las variantes genéticas hereditarias, como las del RUNX1-FPD, pueden influir en qué tipos de células sanguíneas crecen más rápido.
Cuando, con el paso del tiempo, surgen nuevas variantes genéticas en la sangre —lo que se conoce como hematopoyesis clonal (HC)—, su combinación con las variantes genéticas hereditarias aumenta el riesgo de padecer cáncer de sangre.
En el caso de las personas con RUNX1-FPD, estos hallazgos respaldan la necesidad de un seguimiento minucioso y la participación en los estudios en curso que analizan la evolución a lo largo del tiempo.
Cuando el Dr. Bolton se reunió este año con la comunidad de profesionales clínicos especializados en RUNX1-FPD, en calidad de ponente de la serie de seminarios web de RRP titulada «Neoplasias hematológicas hereditarias: no son tan raras»de la RRP, compartió los resultados del estudio más reciente de nuestro equipo de investigación publicado en *Nature Genetics*.
Estos descubrimientos nos ayudan a comprender mejor por qué los cánceres de la sangre se desarrollan en algunas personas y en otras no, una perspectiva que resulta de gran relevancia para toda la comunidad relacionada con el gen RUNX1. A continuación, analizamos con más detalle lo que hemos aprendido.
Análisis del estudio: lo que hemos descubierto
Para comprender mejor el riesgo hereditario de padecer cáncer de sangre, hemos analizado datos genéticos y de salud de más de 730 000 personas, entre las que se incluyen participantes en el Biobanco del Reino Unido. Nuestro objetivo era averiguar cómo las diferencias genéticas hereditarias influyen en la hematopoyesis clonal (HC), un proceso en el que las células madre hematopoyéticas adquieren mutaciones y ciertas células comienzan a crecer más rápido que otras.
Imagen microscópica de células sanguíneas en la que se aprecian las diferencias en los tipos de células y su distribución.
La CH se vuelve más frecuente con la edad y, aunque suele ser inofensiva, algunos patrones de CH están asociados al riesgo de cáncer de la sangre. Entre las conclusiones principales se incluyen:
Alrededor del 9 % de las personas presentaban una mutación genética hereditaria que aumenta el riesgo de padecer cáncer.
Las alteraciones más frecuentes se observaron en los genes CHEK2 y ATM, y se detectaron en entre el 1 % y el 1,5 % de las personas.
Las personas con determinadas variantes hereditarias mostraron patrones distintos de nuevas mutaciones que se desarrollaron en etapas posteriores de la vida, lo que sugiere que la genética hereditaria influye en la forma en que las células sanguíneas cambian con el tiempo.
Las variantes hereditarias que aumentaban la probabilidad de padecer CH también aumentaban la probabilidad de desarrollar cáncer de sangre, lo que demuestra que la CH suele actuar como «puente» entre el riesgo hereditario y el cáncer.
Entre todos los participantes, identificamos 22 variantes hereditarias asociadas a una mayor probabilidad de desarrollar CH. De algunas, como RUNX1, CHEK2 y ATM, ya se sabía que aumentaban el riesgo de cáncer de sangre, mientras que otras eran de nuevo descubrimiento.
Las personas que presentaban tanto una variante de riesgo hereditaria como CH tenían más probabilidades de desarrollar un cáncer de la sangre que aquellas que solo presentaban uno de esos factores.
En conjunto, estos resultados demuestran que los cambios genéticos hereditarios y adquiridos interactúan a la hora de determinar el riesgo global de una persona. Esto respalda lo que se comentó durante el seminario web: el estudio de la CH es fundamental para comprender cómo se originan los cánceres de la sangre y para identificar oportunidades de intervención más temprana.
Por qué es importante para las familias afectadas por la RUNX1-FPD
Estos hallazgos ayudan a explicar una pregunta habitual entre las familias afectadas por la FPD relacionada con el gen RUNX1: ¿por qué algunas personas con la misma variante del gen RUNX1 desarrollan leucemia y otras no?
Todas las personas con RUNX1-FPD nacen con una variante hereditaria, pero lo que ocurre a partir de ahí puede variar considerablemente. Algunas personas adquieren mutaciones adicionales con el tiempo, y la forma en que crecen y se comportan esas nuevas células influye en que la enfermedad se mantenga estable o progrese. Es posible que algunas variantes hereditarias no den lugar a mutaciones adicionales, pero cuando surgen otras nuevas, pueden propagarse más rápidamente, lo que aumenta el riesgo.
Al comprender cómo interactúan las mutaciones hereditarias y las adquiridas, podemos diseñar mejor los métodos de seguimiento y avanzar hacia estrategias de intervención temprana adaptadas a las personas con un riesgo elevado.
Por qué siguen siendo importantes las pruebas genéticas germinales
Entre el 10 % y el 15 % de las personas con cánceres de la sangre son portadoras de una variante hereditaria que influye en su riesgo. Las pruebas genéticas germinales permiten:
Identificar los factores genéticos que contribuyen al diagnóstico
Orientar las decisiones terapéuticas
Ayúdanos a identificar a los familiares que podrían beneficiarse de un seguimiento
Aunque la mayoría de las familias afectadas por RUNX1-FPD ya conocen su diagnóstico genético, los avances en este ámbito contribuyen a sensibilizar a la comunidad clínica y ayudan a garantizar que los trastornos sanguíneos hereditarios se detecten y se traten de forma adecuada.
De cara al futuro
Las opciones para intervenir antes de que se desarrolle un cáncer de sangre son actualmente limitadas, pero están empezando a ampliarse. Los primeros ensayos clínicos dirigidos a personas con CH y recuentos sanguíneos inusuales (lo que a veces se denomina CCUS) están arrojando resultados prometedores, especialmente para aquellas personas con mutaciones específicas.
Las estrategias a más largo plazo pueden incluir:
Métodos más seguros de trasplante de médula ósea que podrían utilizarse con fines preventivos
Terapias diseñadas para reducir la ventaja de crecimiento de las células sanguíneas precancerosas
Estas iniciativas dependen de la detección precoz, en particular de la identificación de personas a las que no se les haya diagnosticado un cáncer de la sangre, pero que puedan correr un mayor riesgo.
Reflexiones finales
Todavía estamos aprendiendo cuál es la mejor forma de aplicar estos conocimientos en la práctica clínica, pero los avances logrados hasta ahora son alentadores. Será fundamental seguir investigando y colaborando entre la comunidad clínica y los pacientes.
Cada persona que comparte datos o muestras contribuye a que comprendamos mejor la RUNX1-FPD. En conjunto, estas aportaciones nos ayudan a estudiar las primeras fases del cáncer de sangre y a acercarnos a una prevención efectiva.
Estamos profundamente agradecidos a todos los pacientes y sus familias que participan en este trabajo. Los avances que estamos logrando se deben a vosotros.
Si ya sabes que padeces RUNX1-FPD, aquí tienes algunas preguntas que puedes plantear a tu equipo médico:
¿Cómo podrían aplicarse a mi caso estos hallazgos sobre la CH?
¿Debería someterme a controles para detectar la CH u otros cambios en las células sanguíneas durante el seguimiento rutinario?
¿Hay algún estudio en curso, como el estudio RUNX1 del NIH o el RUNX1 Centro de Datos de Pacientes con RUNX1, que pueda ser adecuado para mí?
Si se detectara CH o una nueva mutación, ¿qué implicaría eso para mi tratamiento?
¿Cómo podrían afectar estos hallazgos al seguimiento de los familiares que también son portadores de variantes del gen RUNX1?
Acerca de los autores
La Dra. Kelly Bolton, doctora en Medicina y doctora en Filosofía, es profesora adjunta de Medicina en la División de Oncología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis. Es una médica e investigadora con formación en oncología médica y epidemiología genética. Su investigación se centra en cómo la variación genética hereditaria, los factores ambientales y las mutaciones adquiridas interactúan para determinar las primeras etapas del desarrollo del cáncer.
Jie Liu, licenciada en Medicina y Cirugía (MBBS), máster en Salud Pública (MPH) y doctora (PhD), es investigadora posdoctoral en el Laboratorio Kelly Bolton de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis. Su trabajo integra análisis genómicos de la línea germinal y somáticos para comprender la predisposición al cáncer y la hematopoyesis clonal, con el objetivo de aplicar estos conocimientos a la patología molecular y la oncología de precisión.